Асимметричный органокатализ в старом и новом свете

Активное исследование асимметричного органокатализа началось на рубеже нового тысячелетия с работ Беньямина Листа (Benjamin List) и Дэвида Макмиллана (David MacMillan). Идея подхода заключается в том, что при помощи тщательно подобранных органических хиральных молекул, выступающих в роли катализатора, можно проводить реакции, в которых будут синтезироваться хиральные молекулы с избытком одного из двух энантиомеров (так называются две зеркально симметричные формы хиральной молекулы). В октябре Лист и Макмиллан были объявлены лауреатами Нобелевской премии по химии за 2021 год с формулировкой «за развитие асимметричного органокатализа». Макмиллан за прошедшее время увлекся другими областями каталитической химии, а вот Лист продолжает активно заниматься органокатализом, и в этом году его научная группа выпустила серию интересных статей, на примере которых хорошо видна логика, лежащая в основе современных исследований по асимметричному органокатализу. В первой статье детально исследуется реакция асимметричного катализа циклоприсоединения двойной связи к индольной группе (важного фрагмента множества биоактивных веществ). Во второй статье описан новый относительно легкий и эффективный метод синтеза катализаторов для широкого круга асимметричных реакций.

Каталитические реакции распространены чрезвычайно широко как в природе, так и в промышленности. Да что далеко ходить: внутри любого живого организма — в том числе и нас с вами — многие биохимические реакции происходят при участии катализаторов, то есть веществ, которые ускоряют реакцию (или вообще делают ее возможной), но сами при этом не расходуются. Впервые идея катализа была описана в конце XVIII века в работе английской ученой Элизабет Фулхейм (Elizabeth Fulhame), а сам термин предложил в 1835 году Йёнс Берцелиус. С тех пор химическая наука ушла далеко вперед и счет различных катализаторов идет на тысячи. Важность этой области исследований подчеркивает и Нобелевский комитет: премии за изучение катализа вручались неоднократно.

Молекулы-катализаторы можно подразделить на три группы: неорганические, органические и биологические. Неорганические соединения содержат в своем составе переходные металлы (палладий, вольфрам, титан и т. д.). Атомы таких металлов могут достаточно легко отдавать и принимать электроны, поэтому с их помощью, как правило, легче производить химические трансформации. За исследования именно неорганического катализа различных реакций Нобелевские премии по химии тоже вручались (например, в 2010 году, когда лауреатами стали Ричард Хек, Эйити Нэгиси и Акира Судзуки «за палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания в органическом синтезе»). Проблема в том, что переходные металлы дороги, редки и часто токсичны, а полученные вещества тяжело очищать от них. Поэтому для производства, например лекарств и других биоактивных веществ лучше их не использовать. Органические катализаторы — это небольшие органические молекулы, в которых нет переходных металлов. Биокатализаторы — это большие молекулы биологического происхождения, например ферменты и рибозимы (за открытие рибозимов в 1989 году Нобелевскую премию по химии получили Томас Чек и Сидни Олтмен).

Некоторым молекулам присуща хиральность — способность существовать в двух зеркально симметричных формах, которые невозможно совместить друг с другом движением. Эти формы называются энантиомерами. Макроскопическими примерами хиральных объектов служат руки (от древнегреческого слова χειρ ‘рука’ и происходит название явления) и болты с правой и левой резьбой. Подробнее про хиральность можно прочитать в новости Хирально-индуцированная спиновая селективность может помочь разделять рацемические смеси на энантиомеры («Элементы», 24.05.2018) и в задаче Слабое взаимодействие и хиральность биологических молекул.

Бывает, что из двух возможных энантиомеров только один обладает требуемыми свойствами: даже такая — казалось бы, небольшая — разница, как зеркальная симметрия, между молекулами, которые в остальном идентичны, сильно влияет на биологическую активность. В биохимии, где многое завязано на углероде, который может выступать в роли хирального центра, если к нему присоединены четыре разные группы, такое встречается регулярно. Между тем, если синтезировать такие вещества без участия хиральных молекул, то в продукте реакции оба энантиомера будут присутствовать в соотношении 1:1 (такие смеси называются рацемическими). Чтобы увеличить выход одного из энантиомеров, нужно проводить асимметричную реакцию. В природе такие реакции (а они задействованы едва ли не во всех аспектах жизни) происходят при участии биокатализаторов. Но синтезировать такие большие и сложные молекулы очень долго и дорого. Если химики и работают с биокатализаторами, то берут уже готовые (синтезированные, например, генно-модифицированными бактериями) и приспосабливают под свои нужды, — как правило их используют для тех же реакций, которые они катализируют в природе. Но у эволюции были миллиарды лет, чтобы изготовить хорошие биокатализаторы, а людям нужно делать новые реакции «здесь и сейчас» — и это очень непростая задача.

Разную биоактивность двух энантиомеров одной молекулы хорошо иллюстрирует печальная история с талидомидом. Это вещество в 1950–60-х годах применялось как снотворное и успокаивающее средство. Но довольно быстро выяснилось, что оно обладает и тератогенным действием: у женщин, принимавших талидомид во время беременности, гораздо чаще рождались дети с серьезными врожденными пороками развития. Всего, по разным подсчетам, от талидомида пострадало от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч младенцев. Лишь в 80-е годы стало ясно, что за это ответственен только один из двух энантиомеров талидомида — его S-форма (рис. 2). Если бы в середине XX века уже существовали методы асимметричного синтеза и было понимание опасности потенциально разной биоактивности энантиомеров, то трагедии, возможно, удалось бы избежать. Но талидомид выпускался в виде рацемата, и в организм будущих матерей попадали оба энантиомера.

И здесь мы наконец подходим к обсуждению нобелиатов этого года. Как сказано в формулировке Нобелевского комитета, Беньямин Лист (Benjamin List) и Дэвид Макмиллан (David MacMillan) были отмечены «за развитие асимметричного органокатализа». Если формулировать совсем кратко, то они существенно развили методы, позволяющие эффективно использовать в качестве катализаторов сравнительно просто устроенные хиральные органические молекулы. Основополагающие статьи групп Листа (Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions) и Макмиллана (New Strategies for Organic Catalysis:  The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction) вышли в 2000 году с разницей всего полтора месяца.

В обеих работах проверялось множество реакций (использовались разные заместители, разные функциональные группы, и т. д.) и обе группы в качестве катализаторов использовали циклические азотсодержащие хиральные соединения. Лист работал с аминокислотой пролином, которая является активной группой в реакционном центре многих ферментов. Группа Макмиллана попробовала несколько разных катализаторов. Примеры реакций из этих работ показаны на рис. 3. После того, как химики осознали перспективность нового метода, пошла лавина подобных исследований.

Справедливости ради стоит заметить, что подобные асимметричные реакции были уже известны раньше. И Лист, и Макмиллан в своих статьях приводят изрядное количество ссылок на соответствующие работы, самая ранняя из которых датирована 1971 годом (U. Eder et al., 1971. New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures). Как ни странно, в ней исследовались реакции альдольной конденсации, подобные реакциям из «нобелевской» статьи Листа, — даже с тем же катализатором (пролином). Авторы статьи 1971 года еще живы. Поэтому многие химики, хотя и рады «настоящему химическому Нобелю», все же считают выбор Нобелевского комитета несправедливым.

Почему же выбор пал именно на Листа и Макмиллана? В поддержку решения Нобелевского комитета можно привести пару цитат Д. И. Менделеева.

«Наука начинается с тех пор, как начинают измерять. Точная наука немыслима без меры.»

В 70-х годах методы квантификации хиральной чистоты были менее точны, более дороги, и менее доступны. Энантиомеры никак не отличаются друг от друга ни одним из спектроскопических методов. Наличие избытка одного из них с высокой точностью можно определить только при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с хиральным наполнителем. Такие аналитические инструменты стали доступны для повсеместного лабораторного использования как раз к 2000-м годам. А в работах 70-х годов энантиомерный избыток измеряли намного менее точными методами. Например, в вышеупомянутой работе 1971 года это делали путем изменения угла вращения плоскости поляризации поперечной волны. Этот классический метод, с помощью которого Луи Пастер открыл хиральность еще аж в 1848 году, основан на разном взаимодействии энантиомеров с поляризованным («закрученным» — фактически хиральным) светом. Также вплоть до XXI века было сложно моделировать процессы (например квантомеханическими расчетами), чтобы понять, как протекают реакции, и доказать механизмы. Поэтому реакции асимметричного органокатализа, хоть и были описаны как частные случаи задолго до Листа с Макмилланом, не изучались массово.

«Справедливо считать творцом научной идеи того, кто не только признал философскую, но и реальную стороны идеи, который сумел осветить вопросы так, что каждый может убедиться в его справедливости, а тем самым сделал идею всеобщим достоянием.»

Можно что-то важное сделать, но рассказать об этом так, что никто и не заинтересуется, и не заметит, и не разовьет. Возможно, Нобелевский комитет посчитал, что именно после высокоцитируемых работ Листа и Макмиллана важность методов асимметричного органокатализа была оценена по заслугам научным сообществом и фармацевтической индустрией и они получили соответствующее распространение. Макмиллан ввел сразу ставший очень популярным термин «органокатализ», а Лист, по-видимому, впервые сформулировал идею использования в органокатализе подходов, которые применяются самой природой в биокатализаторах (подробности — ниже).

Я посчитал, что вместо подробного разбора классических работ Листа и Макмиллана, нагляднее и интереснее будет продемонстрировать, на каком уровне находится нынешний асимметричный органокатализ: какой логикой руководствуются химики, работающие в этой области, и какими проблемами они занимаются сейчас — через 20 лет после тех основополагающих работ.

Дэвид Макмиллан с тех пор от этой темы отошел и занимается еще более модным фотокатализом (ускорением реакций видимым светом). Про недавнюю работу группы Макмиллана можно почитать в провидческом посте Андрея Соловьёва (он предсказал, что Макмиллан получит премию, еще в августе).

Беньямин Лист же по-прежнему развивает именно асимметричный органокатализ и публикует множество блестящих работ. Возможно, в том числе из-за них было решено присудить премию именно ему — ее ведь дали не за открытие (discovery), а за развитие (development) метода. О двух работах группы Листа опубликованных в этом году вкратце расскажу ниже и на их примере попытаюсь раскрыть логику исследований асимметричного органокатализа. Видеорассказ (на английском языке) об этих и еще нескольких недавних работах группы Листа вышел на моем YouTube-канале Chemistry News Selection:

Разные исследовательские группы работают с разными типами органокатализаторов, но подход у всех примерно однаков. В начале ищется реакция, которая может быть полезна для синтеза некоторых типов лекарств или их фрагментов, но которая несовершенна при нынешнем уровне знаний. Что значит несовершенна? Например, реакция идет путем мультистадийного синтеза, хотя из общих химических соображений следует, что она может идти в одну стадию. Или, например, в реакции получается смесь энантиомеров, которые потом надо мучительно разделять на дорогих хиральных хроматографических колонках, а то и вовсе пускать в клинические испытания без разделения (последнее происходит намного чаще). Когда такая несовершенная реакция найдена, ее пытаются усовершенствовать путем добавления хирального катализатора (для начала простого), который теоретически должен взаимодействовать с реагентами, и таким образом передавать свою хиральность продуктам. Если заметна хотя бы незначительная передача хиральности, катализатор можно усложнять и постепенно довести реакцию до совершенства.

Именно такой стратегией пользовалась группа Листа при разработке ассиметричного катализа реакции циклоприсоединения двойной связи к индольной группе. Статья с описанием этого исследования вышла в январе (P. Zhang et al., 2021. Strong and Confined Acids Catalyze Asymmetric Intramolecular Hydroarylations of Unactivated Olefins with Indoles). Индольное ядро входит в состав многих красителей, а также в молекулы многих важных алкалоидов, в аминокислоту триптофан, в ауксины и другие биохимически важные вещества (серотонин, мелатонин, буфотенин и т. д.).

В качестве модельной была выбрана реакция трансформации, показанная сверху на рис. 4. Официальные названия используемых веществ весьма громоздки, поэтому для простоты будем именовать их по номерам, приведенным на рисунках. Одной из причин такого выбора была возможность получить биоактивное вещество 8, неразделенная смесь энантиомеров которого проходит сейчас клинические испытания как антидепрессант (см. рис. 5). Об этом веществе поговорим ниже — заметим тут только, что смесь энантиомеров проверяли именно потому, что до сих пор не было реакции для эффективного получения одного из энантиомеров в избытке.

Было известно, что подобные реакции присоединения могут ускоряться кислотами, и сначала реакцию провели в присутствии 2% хиральной кислоты 3 (без добавления кислоты реакция не идет, а с нехиральными кислотами получается рацемическая смесь продуктов). Катализатор 3, как и прочие катализаторы о которых пойдет речь ниже, не имеют хирального центра: скорее они сравнимы со спиралью — закручены в одну сторону и из-за пространственных, геометрических ограничений не могут развернуться в другую. Результат этой реакции приведен в первой строке Табл. 1: реакция прошла с выходом 34%, а разница между энантиомерами продукта составила 8%. Такую реакцию успешной считать, конечно, нельзя. Но зато сразу стало ясно, что асимметричный катализ в данном случае возможен и стоит копать дальше.

Таблица 1. Результаты реакций с участием разных катализаторов, показанных на рис. 4. Конверсия — доля прореагировавших реагентов (в процентах); er (enantiomeric ratio) — отношение энантиомеров в продукте реакции (в рацемической смеси er = 50:50). Данные из обсуждаемой статьи P. Zhang et al. в JACS

Катализатор Температура, °C Конверсия, % Выход вещества 2, % Отношение энантиомеров (er)
1 3 80 41 34 54:46 2 4 80 47 30 44:56 3 5 80 13 53:47 4 6 80 55 45 47:53 5 7a 80 95 90 49:51 6 7b 80 100 93 56:44 7 7c 80 100 85 88:12 8 7d 80 100 93 88:12 9 7e 80 100 93 90:10 10 7e 60 100 95 95:5

Ученые провели реакции с катализаторами 4, 5, 6 и (Табл. 1, строки 2–5). С катализатором , который является самой сильной кислотой, выход был наибольший (90%). Но при этом в продукте почти не было избытка одного из энантиомеров. Значит, надо оставить ту же кислотность (или усилить ее), но при этом увеличить боковые группы (зеленые и серые кружочки на рис. 4). Размер тут имеет значение, так как большие группы по бокам затрудняют движение молекулы во время реакции, задерживая ее в правильной конформации. Эта логика, кстати, тоже имеет истоки в изучении биокатализа. Ферменты, например, имеют активные центры с ограниченными размерами, заточенными под определенные реакции. Группы, обозначенные серыми кружочками, помимо размера увеличивают кислотность катализатора, оттягивая электроны на себя (кислотность в данном случае — способность отдавать протон Н+). Впрочем, о механизме реакции подробнее поговорим чуть ниже.

Так были проведены реакции с большими катализаторами 7b, 7c, 7d и 7e. Катализатор 7e продемонстрировал прекрасный результат с выходом 93% и 90% избытка одного энантиомера (Табл. 1, строка 9). Чтобы еще улучшить результат, температуру реакции понизили до 60°C (увеличив ее селективность), — избыток энантиомера вырос до 95%. Кстати, сравните это с реакциями из статей 2000 года: в них использовалось 20–30 мольных процентов катализатора (это означает, что каждая молекула катализатора расходовалась после 3–5 циклов реакции), а в реакциях в этой работе требовалось всего 2 мольных процентов катализатора (то есть теперь его молекулы выдерживают минимум по 50 циклов).

Что ж, удачный катализатор найден, теперь надо показать его применимость для других похожих реакций и подтвердить, что с его помощью можно получить не одно, а много подобных веществ (рис. 5). Было синтезировано и проверено множество прекурсоров с разными группами. Исследователи удлиняли и укорачивали алкильный хвост при двойной связи (соединения 2b2h), добавляли группы на индольное кольцо (соединения 2i2n) — в том числе функциональные группы, с которыми можно производить дальнейшие реакции (соединения 2o2v). Вещество 2t было кристаллизовано и его структура была определена рентгено-кристаллографией (наиболее прямой и точный метод для определения структур химических веществ, см. новость Новый метод MicroED определяет молекулярную структуру вещества за полчаса, «Элементы», 24.10.2018). С веществами 2t и 2u были проведены химические реакции с полным сохранением хиральной чистоты. Из вещества 2t были получены нафтильное и гидроксильное производные, а из вещества 2u в четыре стадии был получен потенциальный антидепрессант 8 с энантиомерами в отношении 93:7. Это дает возможность проверять каждый из энантиомеров по отдельности, чтобы понять, какой из них более активный.



Самая интересная часть статьи (на скромный вкус автора этой новости) — это исследование механизма реакции (рис. 6). Потому что, конечно, это хорошо — сделать что-то полезное, но понять, как именно оно получилось и доказать, что это именно так, — куда интереснее и важнее для дальнейших исследований. В качестве первой стадии механизма (рис. 6, Е) на основании предыдущих исследований подобных реакций авторы предложили протонирование двойной связи (перенос кислотного протона с катализатора). Чтобы протонирование произошло, молекула реагента должна «соприкоснуться» с молекулой катализатора. Такое «прикосновение» происходит при взаимодействии реагента с двумя группами SO2 на катализаторе: одна группа взаимодействует с азотом индола, а вторая — с протонированной двойной связью. В этом еще одна фундаментальная идея асимметричного катализа — реакция бы произошла и без такого взаимодействия, но фиксация на активном центре хирального катализатора необходима для переноса хиральности на продукт. Протонирование было изучено ранее на обычных (не асимметричных) реакциях в присутствии кислот, однако предложенную геометрию взаимодействия следовало подтвердить, и для этого были проведены реакции, показанные на панелях А, В, и С на рис. 6. Их результаты затем сравнили с результатом реакции вещества (см. рис. 4 и Табл. 1, строка 10).



Реагент 9 (рис 6, А) отличается от реагента наличием метильной группы на азоте вместо водорода. Если взаимодействие молекулы такое, как показано справа на рис. 6, Е, то метил не будет мешать прохождению реакции, так как двойная связь останется доступной для протонирования, однако хиральная чистота продуктов будет хуже, так как молекула будет хуже заходить в «карман» из объемных групп катализатора и слабее фиксироваться (N–Mе не создает водородную связь с S=O в отличие от N–H). Значительно ухудшившаяся энантиоселективность (отношение энантиомеров 71:29 в продукте 10 в сравнении с 95:5 в продукте ) подтвердила эту гипотезу.

Реагенты 11 и 13 отличаются от расстоянием двойной связи от индольной группы. В молекуле 11 она ближе на один атом углерода, а в 13 — дальше на один атом углерода. Реакция с реагентом 11 совсем не идет даже с большим количеством катализатора и при более высокой температуре. С реагентом 13 реакция идет, но с более низким выходом, неполной конверсией и более низкой энантиоселективностью. В случае реагента 11 реакция не может идти через циклизацию, показанную слева на рис. 6, Е (кольцо было бы слишком напряжено), а реагент 13, как и 9, плохо геометрически вписывается в карман катализатора.

Еще более наглядный результат был получен в реакции, показанной на рис. 6, D. Стадия II механизма реакции, показанная слева на рис. 6, Е, предполагает разрыв кольца и перегруппировку (миграцию) до получения менее напряженного продукта. При подобных миграциях, однако, возможен перенос как с одной, так и с другой стороны кольца и получение двух разных продуктов (например, из реагента 15 могут получиться продукты 16а и 16b). Но почему же в таком случае мы до сих пор получали только один продукт во всех остальных реакциях? Дело в том, что, когда алкильная группа мигрирует, она это делает в виде карбокатиона, и чем сильнее карбокатион экранирован сидящими на нем группами, тем он стабильнее. И значит, переноситься в избытке всегда будет группа, на которой сидит больше других групп. Во всех реакциях, которые мы обсуждали до сих пор, перенос был исключительно одного типа, и для того, чтобы увидеть оба типа перегруппировки, реагент 15 «раздели», сделав двойную связь терминальной (сравните соединения 15 и ), таким образом сделав менее энергетически выгодную перегруппировку чуть более вероятной. И действительно, в реакции вещества 15 в присутствии катализаторов или был зафиксирован минорный продукт, получающийся путем менее энергетически выгодной перегруппировки и доказывающий существование стадии II (слева на рис. 6, Е).

Возможно, у читателя возник вопрос: а как же эти катализаторы синтезируются? На рисунках они выглядят сложноватыми. На самом деле, получать такие молекулы не так уж и тяжело, а недавно был разработан новый, еще более простой, метод синтеза. Рассмотрим вкратце часть совсем недавней статьи, опубликованной группой Листа в сентябре (S. A. Schwengers et al., 2021. Unified Approach to Imidodiphosphate-Type Brønsted Acids with Tunable Confinement and Acidity). Сравнение старого и нового методов синтеза катализаторов показано на рис. 7.



Старым методом катализаторы синтезировались в несколько стадий, на предпоследней из которых два реагента сливались. Новым методом реакция проходит в одну стадию при более низкой температуре и за более короткое время. Соответственно, выход реакции стал значительно больше (для примера с рис. 7 — в 3 раза). Также новый метод позволил ввести в катализаторы более объемные группы, которые раньше ввести не получалось из-за того, что реакция шла тяжелее. Вдобавок, впервые удалось ввести чувствительные сверхкислотные активные группы (см. рис. 9).

Чтобы продемонстрировать потенциал катализаторов, произведенных новым методом, ученые провели несколько модельных реакций (две из них показаны на рис. 8 и 9). В реакции, приведенной на рис. 8, синтезируется хиральный сульфоксид (см. sulfoxide; хиральный центр находится на атоме серы — в качестве четвертого заместителя выступает несвязанная электронная пара). С новым более объемным катализатором реакция произвела на 3,5% более хирально чистую молекулу, чем со старым. С более объемными группами движение молекулы сильнее затруднено и окисление серы чаще проходит в нужной конфигурации.

В реакции, показанной на рис. 9, используется наиболее кислотный катализатор: ученые хотели продемонстрировать катализ реакции снятия кремниевой защитной группы с кислорода. Такие реакции имеют огромное значение в органической химии (см., например, новость Связи кремний-водород можно каталитически хлорировать соляной кислотой без участия металлов, «Элементы», 18.01.2018), но при этом до сих пор не было известно, идут ли они с хиральными катализаторами.

В обоих случаях вроде результат не ахти: увеличение энантиоселективности в реакции с рис. 8 произошло всего на 3,5%, а в реакции с рис. 9 (хоть она и проведена впервые) — продукт вовсе не хиральный. Но авторы дают понять, что это всего лишь «тизер» и что они готовят новые публикации, где полностью раскроют потенциал реакций с новыми катализаторами. Ждём!

Как уже говорилось, важность асимметричного органокатализа сложно недооценить. Фармацевтические компании уже давно используют органические катализаторы вместо катализаторов с переходными металлами для проведения асимметричных реакций, где только возможно. Но помимо важности для «народного хозяйства» есть в этом методе какая-то высшая красота и праздник человеческого интеллекта. Похожий по своей научной красоте случай был, пожалуй, и с открытием молекулярных машин (см. новость Нобелевская премия по химии — 2016, «Элементы», 19.10.2016), но их, в отличие от катализаторов, пока нигде не используют. Идея спланировать без эволюции и сконструировать небольшой катализатор, который несколькими слабыми связями, правильно расположенными в пространстве, и без способностей переходных металлов играть электронами, как угодно, будет двигать высокоэнергетические процессы с блестящей селективностью видится мне, несомненно, величественной и заслуживающей высшей научной награды.

Источники:
1) Pinglu Zhang, Nobuya Tsuji, Jie Ouyang, and Benjamin List. Strong and Confined Acids Catalyze Asymmetric Intramolecular Hydroarylations of Unactivated Olefins with Indoles // Journal of the American Chemical Society. 2021. DOI: 10.1021/jacs.0c12042.
2) Sebastian A. Schwengers, Chandra Kanta De, Oleg Grossmann, Joyce A. A. Grimm, Natascha R. Sadlowski, Gabriela G. Gerosa, and Benjamin List. Unified Approach to Imidodiphosphate-Type Brønsted Acids with Tunable Confinement and Acidity // Journal of the American Chemical Society. 2021. DOI:10.1021/jacs.1c07067.

Григорий Молев

0 0 голоса
Рейтинг статьи

Опубликовано: 19.11.2021 в 13:59

Автор:

Категории: Наука и технологии

Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии